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美國提示一項安全性試驗結(jié)果初步顯示托法替布的嚴重心臟相關(guān)問題和癌癥的風險
2021年2月4日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息提醒公眾，一項安全性臨床試驗的初步結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物托法替布與另一類被稱為腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑的藥物相比，會增加患者患心臟病和癌癥的風險。FDA要求開展此次安全性試驗，該試驗還調(diào)查了其他潛在風險，包括肺部血栓和死亡。試驗的最終結(jié)果還沒有得到。
托法替布于2012年首次獲批用于治療對甲氨蝶呤療效不佳的成人類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)。風濕性關(guān)節(jié)炎患者的機體會攻擊自己的關(guān)節(jié)，導致疼痛、腫脹和功能喪失。2017年，F(xiàn)DA批準托法替布用于治療另一種導致患者關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的疾病，即銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)，且這些患者對甲氨蝶呤或其他類似藥物反應不佳。2018年，F(xiàn)DA批準該藥物用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，這是一種影響結(jié)腸的慢性炎癥疾病。托法替布通過降低免疫系統(tǒng)活性發(fā)揮作用；而過度活躍的免疫系統(tǒng)可導致類風濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
當FDA首次批準托法替布時，要求生產(chǎn)企業(yè)輝瑞公司在服用托法替布的類風濕關(guān)節(jié)炎患者中進行一項安全性臨床試驗，以評估嚴重心臟相關(guān)事件、癌癥和感染風險。該試驗研究了兩種劑量的托法替布(5mg，每日2次，這是批準的類風濕關(guān)節(jié)炎治療用量，和更高的用量，10mg，每日2次)，并將其與另一種稱為TNF抑制劑的類風濕關(guān)節(jié)炎治療藥物進行比較。參與該試驗的患者年齡至少為50歲，且至少有一種心血管危險因素。2019年2月和7月，F(xiàn)DA警告稱，中期試驗結(jié)果顯示，每日2次服用更高劑量的10 mg會增加患者血栓和死亡的風險，因此，F(xiàn)DA批準了對托法替布說明書的黑框警告。臨床試驗現(xiàn)在已完成，初步結(jié)果顯示，與使用TNF抑制劑治療的類風濕關(guān)節(jié)炎患者相比，使用上述兩種劑量的托法替布治療的類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生嚴重心臟相關(guān)事件和癌癥的發(fā)生率更高。FDA正在等待該試驗的進一步結(jié)果。
FDA將對目前收到的臨床試驗結(jié)果進行評估，并將與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作以盡快獲得進一步信息。當完成審查或有更多信息可以分享時，F(xiàn)DA將溝通其最終結(jié)論和風險管理建議。
患者不應在沒有咨詢醫(yī)務人員前停止服用托法替布，因為這樣做可能會使其病情惡化。如果有任何問題或擔心，請咨詢醫(yī)務人員。
醫(yī)務人員在決定是否給患者處方托法替布或繼續(xù)使用該藥物時，應考慮到托法替布的獲益和風險。繼續(xù)遵循托法替布處方信息中的建議。
（美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
加拿大警示選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑停藥后發(fā)生性功能障礙的潛在風險
2021年1月6日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的安全性綜述，評估其停藥后發(fā)生性功能障礙的潛在風險。
SSRIs和SNRIs在加拿大是被批準用于治療抑郁癥的處方藥。某些SSRIs和SNRIs產(chǎn)品也被批準用于治療其他疾病，如焦慮癥和疼痛。在加拿大，獲準使用的SSRIs包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、維拉唑酮和沃替西??；批準使用的SNRIs包括去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普侖和文拉法辛。 2019年，加拿大共處方了超過3700萬次SSRIs和SNRIs藥方。眾所周知，持續(xù)使用SSRIs和SNRIs會導致性功能障礙，如性欲低下、勃起障礙、性高潮問題、生殖器或乳頭麻木等。
加拿大衛(wèi)生部審查了持續(xù)性功能障礙或性功能障礙惡化的潛在風險，以及停止SSRI或SNRI治療后出現(xiàn)新的性功能障礙癥狀。這次安全審查是由歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會提供的信息觸發(fā)的，一些醫(yī)生和科學家聯(lián)系了歐洲藥品管理局，擔心停止SSRIs或SNRIs治療可能會導致持續(xù)性功能障礙、性功能障礙惡化或新的癥狀。加拿大衛(wèi)生部審查了已發(fā)表和未發(fā)表的基于人群（流行病學）研究的信息以及個別患者的病例報告。信息來自對已出版文獻的國際數(shù)據(jù)庫、藥品生產(chǎn)企業(yè)、關(guān)注此問題的醫(yī)師的搜索以及對加拿大警戒數(shù)據(jù)庫的檢索。報告使用SSRIs或SNRIs導致性功能障礙的流行病學研究并非專門用于評估治療中斷與持續(xù)性功能障礙、性功能障礙惡化或新癥狀之間的聯(lián)系，因此，由于擔心其研究結(jié)果的準確性而未包括在內(nèi)。
加拿大衛(wèi)生部對病例報告的審查重點是持續(xù)性功能障礙導致的結(jié)果。現(xiàn)有的評估工具并未設計為評估治療中斷與患者癥狀變化（例如現(xiàn)有癥狀的惡化或性功能障礙新癥狀的出現(xiàn)）之間的聯(lián)系。在58例性功能障礙的報告中，有43例（16名加拿大人，27名外國人）持續(xù)性功能障礙被認為可能與先前使用SSRIs或SNRIs治療和停用有關(guān)。由于沒有足夠的信息，因此無法評估其余15個案例。在某些此類病例報告中，癥狀在停藥后持續(xù)了很長時間（數(shù)周至數(shù)年）。
加拿大衛(wèi)生部的審查無法確認或排除停止SSRIs或SNRIs治療與持續(xù)性功能障礙之間的因果關(guān)系；無法得出有關(guān)性功能障礙惡化或新癥狀的結(jié)論，因為上述研究并非旨在對此進行評估。加拿大衛(wèi)生部將與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有SSRIs和SNRIs的產(chǎn)品安全信息，并建議醫(yī)護人員告知患者在停止SSRIs或SNRIs治療后性功能障礙癥狀持續(xù)存在（可能數(shù)周至數(shù)年）的潛在風險。在加拿大衛(wèi)生部 網(wǎng)站上健康產(chǎn)品信息專欄里也將發(fā)布說明書標簽更新的信息。
（加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00254
加拿大警示含頭孢曲松藥品腦病的潛在風險
2021年2月3日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布了含頭孢曲松藥品的腦病潛在風險的評估報告，得出結(jié)論認為使用頭孢曲松與腦病風險之間可能存在關(guān)聯(lián)性。腦病是一種影響大腦，并導致大腦工作方式發(fā)生改變的疾病。加拿大衛(wèi)生部將與含頭孢曲松藥品的制造商合作，更新加拿大產(chǎn)品的安全性信息以納入腦病的風險。頭孢曲松是一種抗生素處方藥物，在加拿大批準用于治療身體多個部位的多種細菌感染或預防手術(shù)期間的感染。
加拿大衛(wèi)生部審查了使用含頭孢曲松藥品治療的患者腦病的潛在風險。該安全性審查是由《神經(jīng)科學雜志》（Neurological Sciences）上發(fā)表的一篇論文引發(fā)的，論文報道了與使用頭孢曲松有關(guān)的腦相關(guān)的藥品不良反應。
在加拿大使用的安全性審查結(jié)果
加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數(shù)據(jù)庫、全球數(shù)據(jù)庫以及科學和醫(yī)學文獻中檢索到的可用信息。加拿大衛(wèi)生部審查了報告的29例使用頭孢曲松引起腦病的病例（5例加拿大病例和24例國際病例）。24起國際病例包括18例報告給加拿大警戒數(shù)據(jù)庫的病例以及6例通過科學和醫(yī)學文獻獲得的病例。在這29例病例中，發(fā)現(xiàn)17例（包括2名加拿大人）可能與頭孢曲松的使用有關(guān)，8例（包括3名加拿大人）不太可能相關(guān)，4例沒有足夠的信息進行評估。沒有報告與本藥品有關(guān)的死亡。由于病例詳細信息不完整和其他影響因素（包括現(xiàn)有的醫(yī)療條件和患者使用的其他藥物），在這些報告中評估使用含頭孢曲松藥品相關(guān)的腦病風險具有一定挑戰(zhàn)性。加拿大衛(wèi)生部還從已發(fā)表的科學文獻中評估了5項研究和3篇評論文章。對這些文獻的審查支持腦病風險與頭孢曲松使用之間的聯(lián)系。
結(jié)論和措施
加拿大衛(wèi)生部對現(xiàn)有信息的審查得出結(jié)論，認為使用含頭孢曲松藥品與腦病風險之間可能存在關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部將與含頭孢曲松產(chǎn)品的制造商合作，更新加拿大產(chǎn)品的安全性信息，以納入腦病風險。
參考文獻
1. Lacroix C et al. Serious central nervous system side effects of cephalosporins: a national analysis of serious reports registered in the French pharmacovigilance database. J Neurol Sci. Mar 15, 2019. 398: 196-20
（加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00257
英國警示尼拉帕利的嚴重高血壓及可逆性后部腦病綜合征風險
英國藥品和健康醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）近期發(fā)布消息，警示尼拉帕利（niraparib，商品名：Zejula）的嚴重高血壓及可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）風險，尤其是在用藥早期。PRES是一種罕見、可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。PRES可能出現(xiàn)的癥狀和體征包括癲癇、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺障礙或皮質(zhì)盲，伴隨或不伴隨高血壓。診斷PRES需要進行腦部影像檢查，首選核磁共振成像（MRI）。
尼拉帕利獲批用于經(jīng)含鉑化療達到完全緩解或部分緩解的、鉑敏感的復發(fā)性晚期漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成人患者的單藥維持治療。
嚴重高血壓反應及PRES病例評估
歐洲最近開展的一項安全性數(shù)據(jù)評估發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)有使用尼拉帕利發(fā)生嚴重高血壓的報告，包括罕見的高血壓危象（可能影響1/1000的患者），最早可發(fā)生在尼拉帕利治療的第1個月。此次評估還發(fā)現(xiàn)了罕見的PRES（可能影響1/1000的患者）。全球共5例，其中4例患有嚴重高血壓，3例在治療的第1個月發(fā)生PRES；3例報告來自上市后，2例來自臨床試驗。對于已經(jīng)發(fā)生過PRES的患者，再次進行尼拉帕利治療的安全性尚不明確。
在英國，截至2020年7月30日，黃卡計劃收到了6例與尼拉帕利有關(guān)的高血壓報告，但缺乏與高血壓有關(guān)的詳細信息，包括發(fā)病時間。英國黃卡計劃尚未收到與尼拉帕利有關(guān)的PRES報告
在臨床試驗中，已發(fā)現(xiàn)高血壓是尼拉帕利的重要風險。既往的尼拉帕利產(chǎn)品說明已包括了對高血壓（含高血壓危象）的警示信息，并推薦在治療的第1年應每月監(jiān)測血壓水平?；跉W洲此次評估發(fā)現(xiàn)的新信息，產(chǎn)品說明的安全性警示信息進行了更新，并將高血壓危象和PRES列為了本品的罕見反應。更新后的產(chǎn)品說明建議提高血壓檢測的頻率，尤其是在治療初期。
具備條件的患者可以考慮居家監(jiān)測血壓，應告知他們一旦血壓升高需聯(lián)系醫(yī)生。應向患者或其護理人員提供有關(guān)如何在家里監(jiān)測血壓的足夠說明。
給醫(yī)務人員的建議：
? 尼拉帕利用藥患者中已有嚴重高血壓（包括罕見的高血壓危象）報告，部分發(fā)生在用藥的第1個月。
? 同時也有罕見的可逆性后部腦病綜合征（PRES）報告，多伴有高血壓，且發(fā)生在用藥的第1個月。
? 在尼拉帕利治療前應充分控制已存在的高血壓，然后再開始用藥。
? 尼拉帕利治療期間，前兩個月至少每周監(jiān)測1次血壓，然后第1年內(nèi)每月監(jiān)測1次，此后應定期監(jiān)測。
? 對于具備條件的部分患者可以考慮居家監(jiān)測血壓。應給與患者足夠的指導，并告知他們一旦血壓升高需聯(lián)系醫(yī)生。
? 尼拉帕利治療期間應使用降壓藥以控制血壓，必要時可考慮暫時停藥，再次給藥時應按照尼拉帕利產(chǎn)品說明中的建議進行劑量調(diào)整。
? 一旦發(fā)生高血壓危象應停止使用尼拉帕利，出現(xiàn)有重要臨床意義的高血壓、且降壓治療不能有效控制血壓時也應停藥。
? 一旦發(fā)生PRES應停止使用尼拉帕利，對包括高血壓在內(nèi)的癥狀進行對癥治療。
（英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）
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