英國(guó)警示氨基糖苷類(lèi)藥物線粒體突變患者耳聾風(fēng)險(xiǎn)增加

  2021年1月7日，英國(guó)醫(yī)療與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息，有證據(jù)表明，線粒體突變患者中氨基糖苷相關(guān)耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括患者的氨基糖苷血清水平在推薦范圍內(nèi)的情況。這些線粒體突變罕見(jiàn)，外顯率不確定?；驒z測(cè)不應(yīng)推遲急需的氨基糖苷類(lèi)藥物治療，但可以考慮，尤其是在開(kāi)始反復(fù)或長(zhǎng)期治療前。

  給醫(yī)務(wù)人員的建議

  ? 氨基糖苷類(lèi)藥物的使用可導(dǎo)致罕見(jiàn)的耳毒性病例；一些證據(jù)表明線粒體突變（尤其是m.1555A>G突變）與這種耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

  ? 有些病例報(bào)告了線粒體突變患者的耳毒性，這些患者的氨基糖苷血清水平在推薦范圍內(nèi)。

  ? 這些線粒體突變罕見(jiàn)，所觀察到的耳毒性效應(yīng)增加的外顯率未知。

  ? 考慮在患者中進(jìn)行基因檢測(cè)的必要性，尤其是那些在需要反復(fù)或長(zhǎng)期使用氨基糖苷治療的患者中，但不得為進(jìn)行檢測(cè)而推遲緊急治療。

  ? 在易感突變患者中做出處方?jīng)Q策時(shí)，請(qǐng)考慮氨基糖苷類(lèi)藥物治療的必要性與其他可用選擇。

  ? 為盡量減少包括耳毒性在內(nèi)的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)所有患者持續(xù)監(jiān)測(cè)（治療前、治療中和治療后）腎功能（血清肌酐、肌酐清除率）和聽(tīng)覺(jué)功能以及肝臟和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

  ? 建議已知線粒體突變或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷類(lèi)藥物前應(yīng)告知醫(yī)師或藥師。

  氨基糖苷類(lèi)藥物耳毒性風(fēng)險(xiǎn)提示

  氨基糖苷是廣譜殺菌抗生素。包括慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷類(lèi)藥物的治療窗較窄，可產(chǎn)生毒性，包括腎毒性和耳毒性，其可導(dǎo)致永久性聽(tīng)力損失。這種效應(yīng)與治療的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，并因腎臟或肝臟損害或兩者兼有而加劇，在老年人和新生兒中更可能發(fā)生。

  為降低全身用氨基糖苷類(lèi)藥物的耳毒性風(fēng)險(xiǎn)，建議定期進(jìn)行血清濃度監(jiān)測(cè)，以維持氨基糖苷水平低于耳蝸-前庭系統(tǒng)的毒性閾值。每種藥物的產(chǎn)品信息均提供了毒性閾值方面的劑量考慮和建議。對(duì)于有其他危險(xiǎn)因素的患者，聽(tīng)覺(jué)、前庭和腎功能的評(píng)估尤為必要。

  線粒體突變與氨基糖苷耳毒性評(píng)估

  2020年，出于線粒體突變對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥物耳毒性風(fēng)險(xiǎn)影響方面的擔(dān)憂，MHRA進(jìn)行了一項(xiàng)安全性評(píng)估。MHRA檢索到多項(xiàng)已發(fā)表的流行病學(xué)研究表明，在m.1555A>G突變的患者中給予氨基糖苷類(lèi)藥物發(fā)生耳聾的風(fēng)險(xiǎn)增加。也有m.1555A>G患者在推薦血清水平內(nèi)使用氨基糖苷發(fā)生耳聾的病例報(bào)道。一些病例與母親有耳聾病史和/或線粒體突變有關(guān)。

  盡管未發(fā)現(xiàn)新霉素、慶大霉素、阿米卡星或妥布霉素外用制劑的病例，但基于共同的作用機(jī)制，在毒性部位（耳部）使用新霉素和其他氨基糖苷類(lèi)藥物有可能產(chǎn)生類(lèi)似效應(yīng)。m.1555A>G突變是最常見(jiàn)的線粒體DNA（mtDNA）突變，在一般人群中估計(jì)患病率為0.2％¹。該突變與感音神經(jīng)性耳聾有關(guān)，并發(fā)生于母系遺傳性耳聾的家庭中。

  對(duì)于母親有耳聾病史和/或線粒體突變且需要氨基糖苷治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循當(dāng)?shù)氐木€粒體突變篩查指南?；蚝Y查可能特別適用于需要反復(fù)或長(zhǎng)期使用氨基糖苷類(lèi)藥物治療且耳毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。

  證據(jù)和案例報(bào)告

  MHRA的評(píng)估集中于4項(xiàng)關(guān)鍵的流行病學(xué)研究^2,3,4，這些研究報(bào)告了線粒體突變與使用氨基糖苷類(lèi)藥物引起耳聾風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)。此外，從醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了10例表明該毒性的病例報(bào)告。合理的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)一步支持了這一證據(jù)，其中突變的線粒體核糖體更類(lèi)似于細(xì)菌核糖體，可能為氨基糖苷提供結(jié)合位點(diǎn)；這一效應(yīng)已在生化試驗(yàn)中得到證實(shí)⁵。

  盡管由于線粒體突變的罕見(jiàn)性，許多流行病學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)功效比較低，但認(rèn)為證據(jù)足以更新存在全身吸收或在毒性部位（耳部）使用的氨基糖苷類(lèi)藥品的產(chǎn)品信息。產(chǎn)品信息將進(jìn)行更新，以包括已知線粒體突變的患者潛在的耳毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的警告。若患者知曉（或認(rèn)為自己有）線粒體疾病，則患者信息手冊(cè)（patient information leaflet）會(huì)要求患者在使用該藥物之前與其醫(yī)師或藥師溝通。

  這些線粒體突變罕見(jiàn)，所觀察到的耳毒性效應(yīng)增加的外顯率未知。對(duì)于已知有易感突變的患者，在處方時(shí)必須考慮氨基糖苷類(lèi)藥物治療的必要性和可用的替代治療方案，這一點(diǎn)非常重要。

  

  參考文獻(xiàn)：

  1.  W and others. Mitochondrial mutation m. 1555A> G as a risk factor for failed newborn hearing screening in a large cohort of preterm infants. BMC Pediatrics 2014; volume 14: number 210 (viewed 1 May 2020).

  2. Ealy M and others. The prevalence of mitochondrial mutations associated with aminoglycoside-induced sensorineural hearing loss in an NICU population. Laryngoscope 2011; volume 121; pages 1184–86 (viewed 1 May 2020).

  3. Estivill X and others. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment with aminoglycosides. The American Journal of Human Genetics 1998; volume 62: pages 27–35 (viewed 1 May 2020).

  4. Johnson RF and others. Genetic mutations and aminoglycoside-induced ototoxicity in neonates. Otolaryngol Head Neck Surg 2010; volume 142: pages 704–07 (viewed 1 May 2020).

  5. Gao Z and others. Mitochondrial DNA mutations associated with aminoglycoside induced ototoxicity. Journal of Otology 2017; volume 12: pages 1–8 (viewed 1 May 2020).

  （英國(guó)醫(yī)療與健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/aminoglycosides-gentamicin-amikacin-tobramycin-and-neomycin-increased-risk-of-deafness-in-patients-with-mitochondrial-mutations

加拿大警示奧司他韋潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)

  2021年1月8日，加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了達(dá)菲（奧司他韋）及其仿制藥潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，所審查的信息對(duì)于總體出血風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論；然而，評(píng)估得出結(jié)論認(rèn)為使用奧司他韋與下消化道出血風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在聯(lián)系。

  奧司他韋在加拿大用于治療或預(yù)防流感的發(fā)病。在加拿大奧司他韋的產(chǎn)品安全性信息中，包括了基于上市后使用經(jīng)驗(yàn)的腸道（胃腸道）出血風(fēng)險(xiǎn)方面的信息。本審查由日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）就總體出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)奧司他韋產(chǎn)品安全性信息進(jìn)行更新引起，這次審查的目的是評(píng)估加拿大是否需要采取其他措施。

  加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、全球數(shù)據(jù)庫(kù)以及已發(fā)表文獻(xiàn)中檢索到的相關(guān)信息，回顧了59例接受奧司他韋治療的患者出血的病例報(bào)告（4例加拿大病例，55例國(guó)外病例）。在59例病例報(bào)告中，42例報(bào)告顯示使用奧司他韋與出血之間可能存在聯(lián)系，其中22例涉及下消化道出血（胃腸道出血）。3例與使用奧司他韋可能無(wú)關(guān)，14例（4例加拿大病例）由于多種因素而無(wú)法評(píng)估，例如既往疾病方面的信息不完整，報(bào)告中缺乏詳細(xì)信息，以及可能引起不良事件的合并感染。

  加拿大衛(wèi)生部還審查了科學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表的5篇關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)和使用奧司他韋的文章。5篇文章中有4篇提供的信息不足以支持潛在出血風(fēng)險(xiǎn)與使用奧司他韋之間的聯(lián)系。

  此外，加拿大衛(wèi)生部審查了已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)中的4篇文章，證明奧司他韋與華法林（一種可能導(dǎo)致出血的血液稀釋劑）之間可能存在相互作用?？傮w而言，此次審查未發(fā)現(xiàn)支持奧司他韋與華法林之間相互作用導(dǎo)致出血增加的證據(jù)。

  所審查的信息對(duì)于總體出血的風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論。但是，此次審查得出結(jié)論：使用奧司他韋與下消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在聯(lián)系。鑒于目前加拿大奧司他韋的產(chǎn)品安全性信息中已經(jīng)包含了胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的信息，目前無(wú)需更新。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)奧司他韋的安全性信息，以識(shí)別和評(píng)估潛在的風(fēng)險(xiǎn)。若發(fā)現(xiàn)任何新的健康風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部將及時(shí)采取適當(dāng)措施。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00255

 

歐盟修訂含氟氯西林藥品說(shuō)明書(shū)

  2021年1月，歐盟考慮了藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）氟氯西林定期安全性更新報(bào)告（PSUR）的評(píng)估報(bào)告，得出的科學(xué)結(jié)論為：鑒于文獻(xiàn)和自發(fā)報(bào)告中關(guān)于低鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的可用數(shù)據(jù)以及合理的作用機(jī)制，主審成員國(guó)認(rèn)為氟氯西林與低鉀血癥之間存在可能的因果關(guān)系，其結(jié)論為相應(yīng)修訂含氟氯西林藥品的產(chǎn)品信息。鑒于文獻(xiàn)和自發(fā)報(bào)告中食道疼痛和相關(guān)事件方面的可用數(shù)據(jù)，包括一些病例中的強(qiáng)時(shí)間關(guān)聯(lián)性和10例病例的去激發(fā)陽(yáng)性，且考慮到合理的作用機(jī)制，主審成員國(guó)認(rèn)為氟氯西林口服制劑與食道疼痛及相關(guān)事件之間存在合理的因果關(guān)系，主審成員國(guó)的結(jié)論為：含氟氯西林口服制劑的產(chǎn)品信息應(yīng)做相應(yīng)修改。人用藥品互認(rèn)和非集中審評(píng)程序協(xié)調(diào)組（CMDh）同意了PRAC的科學(xué)結(jié)論。根據(jù)對(duì)氟氯西林的科學(xué)結(jié)論，CMDh認(rèn)為，根據(jù)擬定變更的產(chǎn)品信息，含氟氯西林藥品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡保持不變。

  針對(duì)含氟氯西林的所有劑型藥品產(chǎn)品特性概要（SPC），修訂內(nèi)容如下：

  ? 在第4.4節(jié)下增加以下警告信息：使用氟氯西林可能引起低鉀血癥（可能危及生命），尤其是在高劑量時(shí)。氟氯西林引起的低鉀血癥對(duì)補(bǔ)鉀有抗性。在高劑量氟氯西林治療期間，建議定期監(jiān)測(cè)鉀水平。氟氯西林與誘導(dǎo)低血癥的利尿劑合用或存在其他低鉀血癥危險(xiǎn)因素（如營(yíng)養(yǎng)不良、腎小管功能障礙）時(shí)也應(yīng)注意該風(fēng)險(xiǎn)。

  ? 在第4.8節(jié)下器官系統(tǒng)分類(lèi)（SOC）代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病項(xiàng)下增加低鉀血癥的不良反應(yīng)，其發(fā)生頻率為未知（無(wú)法從可用數(shù)據(jù)中估算）。

  針對(duì)含氟氯西林口服制劑的產(chǎn)品特性概要（SPC），修訂內(nèi)容如下：

  ? 在第4.2節(jié)下的用法中，針對(duì)膠囊和片劑增加以下內(nèi)容：本品應(yīng)至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。應(yīng)用一整杯水（250毫升）送服，以降低食道疼痛的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)第4.8節(jié)）?；颊卟粦?yīng)在服用本品后立即躺下。針對(duì)口服干混懸劑增加以下內(nèi)容：口服干混懸劑應(yīng)至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。之后應(yīng)喝滿一杯水（250毫升），以減少食道疼痛的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)第4.8節(jié)）?；颊卟粦?yīng)在服用本品后立即躺下。

  ? 在第4節(jié)下可能的副作用中針對(duì)所有口服劑型增加以下內(nèi)容：食道（連接口與胃的食管）疼痛和其他相關(guān)癥狀，例如吞咽困難、燒心、喉刺激或胸痛。發(fā)生頻率未知（無(wú)法從可用數(shù)據(jù)中估算）。

  （歐洲藥品監(jiān)督管理局EMA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/flucloxacillin-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information/00001402/202003_en.pdf

 

加拿大警示含索非布韋藥品重度皮膚不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)

  2021年1月27日，加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了含索非司布韋藥品的重度皮膚不良反應(yīng)（SCAR）潛在風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)有信息的審查得出結(jié)論，使用含索非布韋藥品與史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）的風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)，但未確認(rèn)與其他類(lèi)型的SCAR之間存在關(guān)聯(lián)。含索非布韋藥品在加拿大批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎病毒感染。

  加拿大衛(wèi)生部審查了使用索非布韋治療的患者發(fā)生SCAR的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此次審查由歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)所有含索非布韋產(chǎn)品的安全性信息進(jìn)行更新引發(fā)，此次更新增加了SJS（SCAR的一種類(lèi)型）風(fēng)險(xiǎn)。此次審查的目的是確定加拿大是否需要采取類(lèi)似措施。

  SCAR是一組涉及皮膚和某些器官內(nèi)層的嚴(yán)重、可能危及生命的藥品不良反應(yīng)。此次安全性審查的重點(diǎn)是特定類(lèi)型的SCAR：SJS和中毒性表皮壞死松解癥（TEN，SJS的一種更嚴(yán)重形式）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）、多形性紅斑（EM）和大皰性皮炎（BD）。雖然SCAR罕見(jiàn)，但在某些情況下會(huì)導(dǎo)致住院和死亡。

  加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、全球數(shù)據(jù)庫(kù)、已發(fā)表文獻(xiàn)以及制造商提供的信息中檢索到的相關(guān)信息，回顧了13例使用含索非布韋藥品的患者出現(xiàn)SCAR的病例報(bào)告（均為國(guó)外病例）。在13例病例報(bào)告中，有6例涉及SJS/TEN（4例SJS、1例TEN、1例不明是SJS還是TEN），5例涉及EM，2例涉及BD。在6例SJS/TEN病例報(bào)告中，1例（SJS）與使用索非布韋很可能有關(guān)，4例（2例SJS、1例TEN、1例TEN/SJS）可能有關(guān)，1例（SJS）可能無(wú)關(guān)。在5例EM病例報(bào)告中，4例與使用含索非布韋藥品可能有關(guān)；1例報(bào)告由于報(bào)告中的信息有限、原患疾病以及患者的合并用藥，無(wú)法進(jìn)一步評(píng)估。在這些報(bào)告中評(píng)估多形性紅斑的風(fēng)險(xiǎn)具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楸透窝卓赡苁荅M的病因。2例BD病例由于一些影響因素?zé)o法進(jìn)一步評(píng)估，例如既往病史的信息不完整、報(bào)告中缺乏詳細(xì)信息以及可能導(dǎo)致BD的合并感染。

  加拿大衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)有信息的審查得出結(jié)論，使用含索非布韋藥品與SJS風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)，但未確認(rèn)與其他類(lèi)型的SCAR風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。加拿大衛(wèi)生部將與制造商合作，更新所有含索非布韋藥品的加拿大產(chǎn)品安全性信息，在“上市后藥品不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加SJS風(fēng)險(xiǎn)，以告知醫(yī)務(wù)人員和患者此風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)含索非布韋藥品的安全性信息，以識(shí)別和評(píng)估潛在危害。若發(fā)現(xiàn)任何新的健康風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部將及時(shí)采取適當(dāng)措施。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00256

 

英國(guó)提示芬戈莫德的嚴(yán)重肝損傷和皰疹性腦膜腦炎風(fēng)險(xiǎn)

  2021年1月7日，英國(guó)藥品與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息稱，在芬戈莫德出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷報(bào)告后對(duì)其肝功能監(jiān)測(cè)要求和停用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新。在治療期間，還報(bào)告了由單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒引起的腦炎和腦膜炎的死亡病例。若患者出現(xiàn)任何肝功能障礙或腦膜腦炎的臨床癥狀，建議立即就醫(yī)。若確認(rèn)有明顯的肝損傷或皰疹性腦膜腦炎，應(yīng)停止使用芬戈莫德。

  芬戈莫德（商品名為Gilenya）批準(zhǔn)用于治療患有高度活動(dòng)性復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥，對(duì)至少一種改善病情療法無(wú)反應(yīng)或者為重度疾病且進(jìn)展迅速的10歲及以上患者。

  嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

  在臨床試驗(yàn)中，接受每日0.5 mg芬戈莫德的成人患者中有8%出現(xiàn)ALT升高且超過(guò)正常上限（ULN）的3倍，而安慰劑組僅2%患者出現(xiàn)上述情況。若血清轉(zhuǎn)氨酶大于5倍ULN，則停用芬戈莫德。轉(zhuǎn)氨酶水平通常在治療1年內(nèi)升高，停用芬戈莫德后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。使用芬戈莫德再治療導(dǎo)致一些患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高支持了其與肝損傷的因果關(guān)系。

  近期，一項(xiàng)歐洲安全性數(shù)據(jù)審查發(fā)現(xiàn)，在芬戈莫德治療開(kāi)始后10天至5年內(nèi)發(fā)生了7例臨床顯著的肝損傷，包括3例需要肝移植的急性肝衰竭上市后報(bào)告。2例患者肝臟標(biāo)本顯示亞大片（submassive）肝壞死，其中1例還含有急性肝炎的特征。截至2020年8月31日，全球已有超過(guò)30.72萬(wàn)例多發(fā)性硬化癥患者（836,200患者-年）在臨床試驗(yàn)和常規(guī)臨床實(shí)踐中接受芬戈莫德治療。在英國(guó)，2011年上市以來(lái)僅近1萬(wàn)例患者接受芬戈莫德（Gilenya）治療。

  MHRA通過(guò)黃卡計(jì)劃未收到任何與芬戈莫德治療存在因果關(guān)系的急性肝衰竭或嚴(yán)重肝損傷（定義為3倍ULN或更高水平的AST或ALT，且膽紅素或黃疸升高）的英國(guó)本土報(bào)告。然而，MHRA要求醫(yī)務(wù)人員繼續(xù)警惕英國(guó)患者的疑似藥品不良反應(yīng)，并報(bào)告任何疑似病例。

  由于近期報(bào)告病例的嚴(yán)重性，肝臟監(jiān)測(cè)和停藥標(biāo)準(zhǔn)的建議（在說(shuō)明書(shū)中）已得到加強(qiáng)，以最大限度降低患者肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。芬戈莫德（Gilenya）的上市許可持有人已致函處方醫(yī)師告知這一新建議。

  腦膜腦炎風(fēng)險(xiǎn)的新信息

  在安全性審查考慮了其可引起內(nèi)臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播感染的報(bào)告病例（其中一些報(bào)告是致命的）后，更新了產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)安全性信息中芬戈莫德帶狀皰疹/單純皰疹感染風(fēng)險(xiǎn)方面的建議。

  在芬戈莫德治療期間及最后一次服藥后2個(gè)月內(nèi)，如有發(fā)熱或感染（包括流感或帶狀皰疹）癥狀或腦膜炎或腦炎癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。

  產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)信息和教育材料將進(jìn)行修訂，包括嚴(yán)重肝損傷、皰疹性腦膜腦炎和隱球菌性腦膜炎風(fēng)險(xiǎn)方面對(duì)醫(yī)務(wù)人員和患者的最新建議。

  給醫(yī)務(wù)人員的建議

  ? 在芬戈莫德治療期間，有少量臨床顯著性的肝損傷病例報(bào)道，包括需要移植的急性肝衰竭報(bào)告。

  ? 定期監(jiān)測(cè)肝功能檢查結(jié)果（包括膽紅素）：在開(kāi)始治療前，治療期間1、3、6、9、12個(gè)月，定期監(jiān)測(cè)直至停藥后2個(gè)月。

  ? 對(duì)無(wú)肝損傷癥狀和體征的患者，最新的建議為：

   若血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平超過(guò)正常上限（ULN）的3倍但低于5倍ULN，且膽紅素水平正常，應(yīng)更頻繁監(jiān)測(cè)肝功能檢查結(jié)果。

   若ALT或AST水平超過(guò)5倍ULN，或者至少為3倍ULN且膽紅素升高，則停止芬戈莫德使用；當(dāng)血清肝酶水平恢復(fù)正常，對(duì)基礎(chǔ)原因進(jìn)行謹(jǐn)慎風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估后，可重新開(kāi)始使用芬戈莫德。

  ? 有肝功能障礙癥狀或體征的患者：

   緊急檢查肝功能檢測(cè)結(jié)果。

   若證實(shí)有明顯的肝損傷，停止使用芬戈莫德；僅在確定肝功能障礙存在其他可能原因后，方可考慮使用芬戈莫德進(jìn)行進(jìn)一步治療。

  ? 繼續(xù)警惕芬戈莫德導(dǎo)致的感染；說(shuō)明書(shū)安全性信息已更新，以包括帶狀皰疹/單純皰疹感染以及在內(nèi)臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播。

  給患者的建議

  ? 芬戈莫德與嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，需要定期進(jìn)行血液指標(biāo)檢查以識(shí)別患者在治療前、治療中和治療后存在肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

  ? 若出現(xiàn)肝損傷的任何癥狀或體征，如感到惡心或嘔吐（無(wú)其他原因）、疲勞、腹痛、黃疸（皮膚或眼睛發(fā)黃）或尿液色變，請(qǐng)立即就醫(yī)。

  ? 嚴(yán)重且危及生命的一種腦部感染病例（皰疹性腦膜腦炎）已有報(bào)道。

  ? 若患者在芬戈莫德治療期間以及最后1次劑量后的8周內(nèi)出現(xiàn)任何腦部感染癥狀，包括癲癇發(fā)作、頭痛、頸部僵硬、對(duì)光過(guò)度敏感、皮疹或發(fā)熱，請(qǐng)立即就醫(yī)。

  ? 仔細(xì)閱讀醫(yī)師提供的信息手冊(cè)和藥品附帶的患者用藥說(shuō)明，并妥善保存以便再次閱讀。

  （英國(guó)醫(yī)療與健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/fingolimod-gilenyav-updated-advice-about-the-risks-of-serious-liver-injury-and-herpes-meningoencephalitis

文章整理：唐長(zhǎng)征