加拿大評估英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、依那西普生物類似藥致蕈樣真菌病的潛在風(fēng)險

  2021年3月18日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息稱，加拿大衛(wèi)生部審查了使用英夫利昔單抗（Remicade）、阿達(dá)木單抗（Humira）、依那西普（Enbrel）或依那西普生物類似藥（Erelzi）致蕈樣真菌病（一種淋巴瘤）的潛在風(fēng)險。

  英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、依那西普生物類似藥屬于一類被稱為腫瘤壞死因子α(TNFα)阻斷劑（或抗TNFα）的藥物。抗TNFα產(chǎn)品是一種蛋白質(zhì)（抗體），可以阻止體內(nèi)自然產(chǎn)生的一種被稱為腫瘤壞死因子（TNF）的化學(xué)物質(zhì)，該因子可引起體內(nèi)炎癥。當(dāng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)攻擊自己的組織（自身免疫性疾?。r，就會發(fā)生上述炎癥。

  自2001年以來，上述藥物在加拿大被上市用于治療患有皮膚炎癥(銀屑病、化膿性汗腺炎)、關(guān)節(jié)炎癥(類風(fēng)濕或銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎)、腸道炎癥(克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎)或眼睛炎癥(非傳染性葡萄膜炎)的成人和兒童患者?？筎NFα產(chǎn)品被廣泛使用，2019年，英夫利昔單抗（Remicade）處方總數(shù)為233080張、阿達(dá)木單抗（Humira）為449085張、依那西普（Enbrel）為144637張和依那西普生物類似藥（Erelzi）為9505張。

  抗TNFα產(chǎn)品有不同的劑量和配方：英夫利昔單抗（Remicade）于2001年6月14日在加拿大上市，劑型和規(guī)格為100mg /瓶凍干粉；阿達(dá)木單抗（Humira）于2004年9月24日在加拿大上市，它有50mg/mL和100mg/mL溶液2種規(guī)格，包裝在預(yù)充注射器和預(yù)充筆中，以及50mg /mL小瓶；依那西普（Enbrel）自2001年3月14日起在加拿大上市，它以50mg/mL的溶液裝在預(yù)充注射器和預(yù)充筆中，以及每瓶25毫克凍干粉；依那西普生物類似藥（Erelzi）是一種類似于依那西普的生物制劑，自2017年8月4日起在加拿大上市，以50mg/mL的溶液包裝在預(yù)充注射器和預(yù)充自動注射器。

  蕈樣真菌病是一種涉及被稱為T淋巴細(xì)胞的白細(xì)胞癌癥，這種細(xì)胞在皮膚中生長失控,是一種皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。加拿大所有抗TNFα產(chǎn)品的說明書安全信息都記載了關(guān)于淋巴瘤風(fēng)險的信息，本審查的目的是評估加拿大是否需要針對蕈樣真菌病的風(fēng)險采取額外的監(jiān)管行動。加拿大衛(wèi)生部審查了使用英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、依那西普生物類似藥致蕈樣真菌病（一種淋巴瘤）的潛在風(fēng)險，這一審查是由在世界衛(wèi)生組織《藥品通訊》上發(fā)表了澳大利亞治療用品管理局報告的英夫利昔單抗（Remicade）引起的蕈樣真菌病病例報告引發(fā)的。賽妥珠單抗（Cimzia）和戈利木單抗（Simponi）沒有被包括在這次審查中，因?yàn)樗鼈兘诓疟皇跈?quán)在加拿大上市銷售，并且在加拿大還沒有發(fā)現(xiàn)蕈樣真菌病的報告。

  加拿大衛(wèi)生部對從來自生產(chǎn)企業(yè)的信息和已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行的審查得出結(jié)論，由于所評估病例報告的局限性，蕈樣真菌病和抗TNFα產(chǎn)品的使用之間的關(guān)聯(lián)性無法得到確認(rèn)。蕈樣真菌病是淋巴瘤的一種形式，已經(jīng)包含在抗TNFα產(chǎn)品的加拿大產(chǎn)品專論中。由于所有抗TNFα產(chǎn)品的安全信息都提到了淋巴瘤（包括蕈樣真菌?。┑娘L(fēng)險，目前不需要針對蕈樣真菌病的安全性信息進(jìn)行更新。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）  

  原文鏈接：

    https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00260

EMA發(fā)布阿替利珠單抗嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的醫(yī)務(wù)人員溝通信息

  近期，歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站發(fā)布了羅氏公司（Hoffmann-La Roche）就阿替利珠單抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇Tecentriq）嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（Severe cutaneous adverse reactions, SCARs）的醫(yī)務(wù)人員溝通信息（Direct Healthcare Professional Communication, DHPC）。

  概要

  ? 在使用阿替利珠單抗治療的患者中有嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)報告，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis, TEN）。

  ? 應(yīng)監(jiān)測患者的疑似嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，并排除可能的其他原因。一旦懷疑SCAR，應(yīng)暫停使用阿替利珠單抗，將患者轉(zhuǎn)診至皮膚科專科醫(yī)生處進(jìn)行診斷和治療。

  ? 如確診SJS和TEN，以及任何4級皮疹/SCAR，應(yīng)永久停用阿替利珠單抗。

  ? 對于既往使用免疫治療抗腫瘤藥時發(fā)生過嚴(yán)重或危及生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，建議謹(jǐn)慎考慮阿替利珠單抗的使用。

  背景信息

  SCARs是一組由免疫介導(dǎo)的異質(zhì)性藥疹。雖然罕見，但可能致死，主要包括急性全身發(fā)疹性膿包性皮?。╝cute generalised exanthematous pustulosis, AGEP）、史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）以及嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀型藥疹（Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）。

  既往已知SCARs與阿替利珠單抗有潛在關(guān)聯(lián)，并在持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測。基于最近一次分析的匯總證據(jù)，SCARs現(xiàn)被認(rèn)為是阿替利珠單抗的已確認(rèn)風(fēng)險。

  一項(xiàng)針對阿替利珠單抗的公司安全數(shù)據(jù)庫匯總分析共發(fā)現(xiàn)99例病例，其中36例通過組織病理學(xué)確診或由專科醫(yī)生診斷，這些患者均接受了阿替利珠單抗治療。截至2020年5月17日，約有23654名臨床試驗(yàn)患者和106316名處于上市后環(huán)境的患者暴露于本品。在公司資助的臨床試驗(yàn)中，各嚴(yán)重級別的SCARs在單藥治療（N=3178）和聯(lián)合治療（N=4371）的發(fā)生率分別為0.7%和0.6%。其中包括1例TEN死亡病例，該例患者為接受單藥治療的77歲女性。

  建議如下：

  ? 疑似SCARs患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至皮膚科專科醫(yī)生處進(jìn)行進(jìn)一步的診斷和治療。

  ? 疑似SJS和TEN患者應(yīng)暫停使用阿替利珠單抗。

  ? 如確診SJS和TEN，以及任何4級皮疹/SCAR，應(yīng)永久停用阿替利珠單抗。

  ? 對于既往使用免疫治療抗腫瘤藥時發(fā)生過嚴(yán)重或危及生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，謹(jǐn)慎考慮阿替利珠單抗治療。

  本品的歐盟產(chǎn)品說明即將更新，以納入有關(guān)SCARs的警示和注意事項(xiàng)（warning and precaution），停藥指導(dǎo)以及進(jìn)一步的風(fēng)險描述。

  （歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）

  原文鏈接如下：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-tecentriq-atezolizumab-risk-severe-cutaneous_en.pdf

加拿大評估瑞德西韋的急性腎損傷和急性腎衰竭的潛在風(fēng)險

  2021年4月9日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了關(guān)于瑞德西韋的急性腎損傷（AKI）和急性腎衰竭（ARF）潛在風(fēng)險的評估結(jié)果，根據(jù)加拿大衛(wèi)生部對現(xiàn)有資料的審查，無法確定使用瑞德西韋與AKI/ARF風(fēng)險之間的直接關(guān)聯(lián)。

  瑞德西韋（商品名稱：Veklury）是一種處方藥，在加拿大批準(zhǔn)用于治療患有肺炎并需要氧氣的成人和青少年（年齡12歲及以上且體重至少40公斤）的新冠狀病毒（COVID-19）感染。該藥品在加拿大是有條件批準(zhǔn)，要求制造商向加拿大衛(wèi)生部提交有關(guān)藥物性能以及主動安全性監(jiān)測的額外信息。瑞德西韋從2020年10月開始在加拿大銷售，目前在售的為無菌粉針劑（100毫克/小瓶）。2020年9月至2020年12月，加拿大醫(yī)院購買了約21,000瓶。

  加拿大衛(wèi)生部審查了使用瑞德西韋治療引起急性腎損傷和急性腎功能衰竭的潛在風(fēng)險，以分析出現(xiàn)的新信息并確定加拿大是否需要采取進(jìn)一步的措施。安全性評估是由制造商提交的接受瑞德西韋治療的AKI/ARF國際病例報告引發(fā)的。在審查時，瑞德西韋的加拿大產(chǎn)品安全性信息（加拿大產(chǎn)品專論）已包括關(guān)于潛在腎毒性的信息，并建議在開始瑞德西韋之前和治療期間監(jiān)測腎功能。同時還建議不要將瑞德西韋與降低腎功能的藥物一起使用或用于嚴(yán)重腎臟問題的患者。這次審查的目的是評估加拿大是否需要采取其他措施。

  加拿大衛(wèi)生部審查了來自加拿大警戒數(shù)據(jù)庫、全球數(shù)據(jù)庫、出版文獻(xiàn)以及制造商提交信息的可用信息。在審查時，加拿大衛(wèi)生部尚未收到任何有關(guān)使用瑞德西韋的AKI / ARF的加拿大報告。

  加拿大衛(wèi)生部審查了88例接受瑞德西韋治療引起 AKI / ARF的國際病例報告。其中60例來自加拿大警戒數(shù)據(jù)庫。在88例病例報告中，發(fā)現(xiàn)64例可能與瑞德西韋的使用相關(guān)，14例不太可能相關(guān)，還有10例沒有足夠的信息進(jìn)行進(jìn)一步評估。在所有評估為可能相關(guān)的64例病例中，由于可能存在的幾個影響因素，如患者使用的其他藥物、現(xiàn)有身體狀況和/或COVID-19病情情況，無法確定瑞德西韋在AKI / ARF中的作用。加拿大衛(wèi)生部還審查了10篇已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)以及制造商提供的4項(xiàng)關(guān)于使用瑞德西韋的AKI/ARF風(fēng)險研究的附加信息?？偟膩碚f，表明對COVID-19患者進(jìn)行瑞德西韋治療可以導(dǎo)致AKI/ARF的信息是有限的。

  加拿大衛(wèi)生部的審查無法在使用瑞德西韋與AKI / ARF的風(fēng)險之間建立直接聯(lián)系?，F(xiàn)有信息并未表明瑞德西韋的總體安全狀況有所改變。瑞德西韋的加拿大產(chǎn)品專論（CPM）已包括腎臟毒性的相關(guān)信息以及使用建議，因此目前瑞德西韋的安全性信息是適當(dāng)?shù)?，無需更新。

  加拿大衛(wèi)生部鼓勵消費(fèi)者和醫(yī)務(wù)人員向加拿大警戒計劃報告與使用瑞德西韋和其他健康產(chǎn)品有關(guān)的任何副作用。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測涉及瑞德西韋的安全性信息，就像對加拿大市場上所有健康產(chǎn)品一樣，以確定和評估潛在的危害。如果發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險，加拿大衛(wèi)生部將采取適當(dāng)和及時的措施。

  （信息來自Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00264