歐盟在甲氨蝶呤說(shuō)明書(shū)中提示進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病風(fēng)險(xiǎn)

歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站近期發(fā)布了甲氨蝶呤產(chǎn)品說(shuō)明的修訂信息，增加進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）不良反應(yīng)的有關(guān)提示。甲氨蝶呤產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)修改內(nèi)容包括：

產(chǎn)品特性概要（Summary of product characteristics）

4.4 特殊警告和注意事項(xiàng)

進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">PML）

在甲氨蝶呤用藥患者中收到了進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">PML）的報(bào)告，主要發(fā)生在與其他免疫抑制藥物聯(lián)合使用時(shí)。PML可導(dǎo)致死亡，對(duì)于處于免疫抑制狀態(tài)的患者，當(dāng)其出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生惡化時(shí)，在鑒別診斷中應(yīng)考慮PML的可能。

包裝說(shuō)明書(shū)（Package leaflet）

2.使用甲氨蝶呤前您需要了解的信息

如果您、您的伴侶或您的看護(hù)人員發(fā)現(xiàn)您出現(xiàn)了新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生惡化，包括全身肌肉無(wú)力，視力障礙，思維、記憶和方向感發(fā)生變化導(dǎo)致意識(shí)混亂和性格改變，請(qǐng)立即與您的醫(yī)生取得聯(lián)系。上述癥狀可能是的一種罕見(jiàn)的、非常嚴(yán)重的腦部感染（稱(chēng)為進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病）的表現(xiàn)。

（EMA網(wǎng)站）

英國(guó)警示阿替利珠單抗和其他免疫治療抗癌藥的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）網(wǎng)站近期發(fā)布信息，警示阿替利珠單抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇/Tecentriq）和其他免疫治療抗癌藥的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

?   在阿替利珠單抗等免疫治療抗癌藥的用藥患者中收到了嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的報(bào)告，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis, TEN）。

?   應(yīng)告知患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)需立即就醫(yī)。

?   監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)了嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的體征和癥狀，排除其他可能原因。

?   一旦懷疑發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)應(yīng)暫停用藥，并將患者轉(zhuǎn)診至專(zhuān)科醫(yī)生處進(jìn)行診斷和治療。

?   一旦確診SJS或TEN，以及其他任何4級(jí)（危及生命）嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，永久停用免疫治療藥物。

?   對(duì)于既往使用免疫治療抗癌藥曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)危及生命的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者，建議慎用免疫治療藥物。

?   及時(shí)向黃卡系統(tǒng)報(bào)告所有疑似藥品不良反應(yīng)。

給患者的建議

?   如出現(xiàn)瘙癢、皮膚起皰、脫皮或潰瘍，或口腔、鼻腔、喉嚨或生殖器區(qū)域潰瘍，請(qǐng)立即聯(lián)系您的醫(yī)生。

?   如擔(dān)心副作用，請(qǐng)務(wù)必閱讀隨藥品提供的信息手冊(cè)，并咨詢(xún)您的醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師。

阿替利珠單抗嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

阿替利珠單抗是一種免疫治療抗癌藥，在英國(guó)獲批用于膀胱癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的治療。

既往已知阿替利珠單抗可能與嚴(yán)重皮膚反應(yīng)有關(guān)。根據(jù)最近的分析結(jié)果，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)現(xiàn)被認(rèn)為是阿替利珠單抗的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)。阿替利珠單抗的產(chǎn)品信息（包括患者信息手冊(cè)[Patient Information Leaflet]）已進(jìn)行更新，增加了有關(guān)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的內(nèi)容和致處方者信函。

雖然全球病例分析結(jié)果顯示，在既往使用其他免疫治療藥物時(shí)發(fā)生過(guò)類(lèi)似反應(yīng)的患者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用阿替利珠單抗時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的報(bào)告，但仍建議醫(yī)務(wù)人員對(duì)于既往使用免疫治療抗癌藥時(shí)出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重或危及生命的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者，應(yīng)慎用阿替利珠單抗。

阿替利珠單抗嚴(yán)重皮膚反應(yīng)報(bào)告詳情

歐洲近期的一項(xiàng)分析顯示，截至2020年7月31日，在公司安全數(shù)據(jù)庫(kù)的全球匯總分析中共發(fā)現(xiàn)99例阿替利珠單抗嚴(yán)重皮膚反應(yīng)病例（其中97例為嚴(yán)重）。99例病例中，多數(shù)（48%）來(lái)自臨床研究，30%來(lái)自上市后使用。截至2020年5月17日，全球范圍內(nèi)約有23654名在臨床試階段和106316名在上市后階段暴露于本品的患者（藥品暴露數(shù)據(jù)已獲得羅氏許可）。

99例報(bào)告中，35例為多形性紅斑，25例為SJS，12例為中毒性皮疹，8例為TEN，7例為大皰性皮炎，6例為全身剝脫性皮炎，4例為伴嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），2例為皮膚壞死。99例報(bào)告中，36例得到了組織病理學(xué)確診或由專(zhuān)科醫(yī)生診斷，其中5例的關(guān)聯(lián)性為很可能（likely），20例與包括阿替利珠單抗在內(nèi)的多種懷疑藥可能存在時(shí)間上的相關(guān)性。大部分（55例）患者的結(jié)局為痊愈，21例為好轉(zhuǎn)中，14例為未好轉(zhuǎn)。1名接受阿替利珠單抗單藥治療的老年患者死亡。根據(jù)臨床試驗(yàn)和上市后數(shù)據(jù)，最常報(bào)告的發(fā)病時(shí)間為阿替利珠單抗首次給藥后的1個(gè)月內(nèi)（38例，占37%）。報(bào)告顯示，58例患者暫?；蛑袛嗔税⑻胬閱慰怪委?，16例患者未改變用藥。企業(yè)資助臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（所有嚴(yán)重程度級(jí)別）的發(fā)生率在阿替利珠單抗單藥治療組（n=3178）和聯(lián)合治療組（n =4371）分別為0.7%和0.6%。

其他免疫治療藥物的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

適應(yīng)癥與阿替利珠單抗屬于同類(lèi)癌癥的其他免疫治療藥物，包括塞米普利單抗（cemiplimab）、伊匹木單抗（ipilimumab）、納武利尤單抗（nivolumab）以及帕博利珠單抗（pembrolizumab），均已在產(chǎn)品特性概要中將嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（包括SJS和TEN）列為了可能的不良反應(yīng)，并附有相關(guān)警示和注意事項(xiàng)。當(dāng)前已知阿維魯單抗（avelumab）和度伐利尤單抗（durvalumab）可引起其他免疫介導(dǎo)的皮膚不良反應(yīng)。對(duì)于其他免疫治療抗癌藥，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的體征和癥狀，并按照其產(chǎn)品特性概要中的說(shuō)明，根據(jù)事件的嚴(yán)重程度暫?；蚪K止用藥。

從批準(zhǔn)上市至2021年6月13日，英國(guó)黃卡系統(tǒng)收到的SJS、TEN和DRESS報(bào)告涉及的懷疑用藥包括：阿替利珠單抗（n=2）、伊匹木單抗（n=13）、納武利尤單抗（n=15）、帕博利珠單抗（n=9）。

對(duì)上述數(shù)據(jù)的解釋?xiě)?yīng)謹(jǐn)慎。由于暴露量不同、與藥物固有安全性無(wú)關(guān)的其他可能影響報(bào)告的因素不同，不同藥品之間不可進(jìn)行比較。對(duì)于疑似藥品不良反應(yīng)也需提交黃卡報(bào)告，即使只是懷疑其與不良反應(yīng)有關(guān)。

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)是一組異質(zhì)性的遲發(fā)超敏反應(yīng)，主要包括急性全身發(fā)疹性膿包性皮?。?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP）、SJS、TEN以及DRESS。這些反應(yīng)可能危及生命，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性后遺癥。

免疫治療抗癌藥

英國(guó)上市的免疫治療抗癌藥包括阿替利珠單抗、阿維魯單抗、塞米普利單抗、度伐利尤單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗。這些藥品可以單獨(dú)使用、或與其他免疫治療藥或化療藥聯(lián)合使用，用于多種癌癥的治療。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

加拿大評(píng)估含釓對(duì)比劑的出生缺陷等風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部2021年9月22日發(fā)布信息，關(guān)注妊娠期間使用含釓對(duì)比劑可能導(dǎo)致的出生缺陷（先天性異常）、未出生嬰兒死亡（死產(chǎn)）和嬰兒出生后第一個(gè)月死亡（新生兒死亡）的潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵信息

?含釓對(duì)比劑（GBCA）在加拿大批準(zhǔn)用于磁共振成像（MRI）或磁共振血管造影（MRA）掃描，使某些身體組織更容易被看到。

?加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了懷孕期間使用GBCA可能導(dǎo)致的先天性異常、死產(chǎn)和新生兒死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)食品藥品管理局對(duì)所有GBCA產(chǎn)品的安全信息進(jìn)行了更新，包括在懷孕期間使用這些藥物可能導(dǎo)致死產(chǎn)和新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，加拿大的評(píng)估源自于美國(guó)的此次評(píng)估。

?加拿大衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)有信息的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，懷孕期間使用GBCA與先天性異常風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)性。然而，目前還沒(méi)有足夠的信息來(lái)排除懷孕期間使用GBCA與死產(chǎn)和新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性。

?鑒于可能對(duì)胎兒和嬰兒造成嚴(yán)重傷害，作為預(yù)防措施，加拿大衛(wèi)生部與GBCA生產(chǎn)商一起，將死胎和新生兒死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)作為預(yù)防措施納入到加拿大產(chǎn)品專(zhuān)論中，以提高醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的意識(shí)，并鼓勵(lì)報(bào)告這些潛在的安全問(wèn)題。

安全評(píng)估過(guò)程和結(jié)果

?加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)和已發(fā)表的文獻(xiàn)信息。

?在評(píng)估期間，加拿大衛(wèi)生部沒(méi)有收到任何懷孕期間使用GBCA導(dǎo)致死產(chǎn)或新生兒死亡的國(guó)內(nèi)或國(guó)際報(bào)告。

?評(píng)估了加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中使用GBCA相關(guān)的3份先天性異常的國(guó)際病例報(bào)告，結(jié)論認(rèn)為，1例先天性異常與妊娠期使用GBCA無(wú)關(guān)，而另2例報(bào)告中沒(méi)有足夠的信息可供進(jìn)一步評(píng)估。在評(píng)估期間，加拿大沒(méi)有收到與GBCA使用相關(guān)的先天性異常報(bào)告。

?加拿大衛(wèi)生部還評(píng)估了7項(xiàng)已發(fā)表研究中關(guān)于在妊娠期間使用GBCA和先天性畸形、死產(chǎn)和新生兒死亡的相關(guān)信息。加拿大的一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間使用GBCA會(huì)增加死產(chǎn)或新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于研究設(shè)計(jì)的缺陷，無(wú)法得出這些潛在風(fēng)險(xiǎn)與懷孕期間使用GBCA之間存在聯(lián)系的結(jié)論。其他6項(xiàng)研究不支持先天性異常、死產(chǎn)或新生兒死亡與妊娠期使用GBCA之間的聯(lián)系，這些研究在設(shè)計(jì)上也有弱點(diǎn)。

在加拿大，GBCA為小瓶裝靜脈注射液，釓是這些藥品活性成分中的化學(xué)元素。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為線性GBCA和大環(huán)類(lèi)GBCA。這兩種類(lèi)型目前都在加拿大銷(xiāo)售。從2015年到2019年，加拿大銷(xiāo)售了200多萬(wàn)瓶GBCA。2019年加拿大使用的主要為大環(huán)類(lèi)GBCA，該類(lèi)別可能更適合孕期使用。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

澳大利亞將丙硫氧嘧啶和卡比馬唑妊娠類(lèi)別變更為D類(lèi)

2021年9月15日澳大利亞治療用品管理局（TGA）發(fā)布公告，告知醫(yī)務(wù)人員丙硫氧嘧啶和卡比馬唑的妊娠類(lèi)別從C類(lèi)變更為D類(lèi)。TGA的安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，這些藥物的產(chǎn)品信息充分描述了與新生兒先天性異常有關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)，因此無(wú)需變更或新增信息，然而，將這些藥品的妊娠類(lèi)別確定為D類(lèi)更恰當(dāng)。

丙硫氧嘧啶是一種抗甲狀腺藥物，適用于甲狀腺功能亢進(jìn)的治療，以及甲亢患者手術(shù)前或放射性碘治療。該藥在澳大利亞以商品名PTU上市。

卡比馬唑也是一種抗甲狀腺藥物，適用于甲狀腺功能亢進(jìn)的治療。它作為一種根治療法用于誘導(dǎo)原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的永久性緩解。它還用于放射性碘治療前后甲狀腺切除術(shù)的準(zhǔn)備。卡比馬唑在澳大利亞以商品名Neo-Mercazole上市。

在對(duì)與丙硫氧嘧啶和卡比馬唑先天性異常相關(guān)的安全性信號(hào)進(jìn)行評(píng)價(jià)后，TGA發(fā)現(xiàn)目前澳大利亞這兩種藥的產(chǎn)品信息在“第4.6小節(jié)生育、妊娠和哺乳”下均包含了充分的安全性信息。此外，卡比馬唑產(chǎn)品信息在“第4.4小節(jié) 特殊警告和使用注意事項(xiàng)”中包含了育齡女性和妊娠女性方面的附加信息。

然而，這些藥品既往歸類(lèi)為妊娠C類(lèi)，該類(lèi)別定義為“由于其藥理作用，已經(jīng)導(dǎo)致或懷疑可能導(dǎo)致對(duì)人類(lèi)胎兒或新生兒的有害效應(yīng)，但未導(dǎo)致異常的藥物。這些效應(yīng)可能為可逆性”。由于上市后使用這些藥品報(bào)告了先天性異常病例，因此這一類(lèi)別不再視為正確妊娠分類(lèi)。

D類(lèi)定義為“已經(jīng)導(dǎo)致、懷疑已經(jīng)導(dǎo)致或預(yù)期可能導(dǎo)致人類(lèi)胎兒異?；虿豢赡鎿p害發(fā)生率升高的藥物”，這一類(lèi)別反映了這些藥物的上市后經(jīng)驗(yàn)。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

除非醫(yī)生認(rèn)為潛在獲益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)，否則對(duì)育齡女性不應(yīng)開(kāi)具丙硫氧嘧啶和卡比馬唑處方。

(澳大利亞TGA網(wǎng)站)